Lo strano caso dell’Ulipristal acetato

A seguito dell’approvazione ottenuta dall’EMA il 15 maggio 2009 e della sua introduzione in Italia (con determina AIFA dell’8 novembre 2011, pubblicata in GU il 17 novembre 2011), l’Ulipristal acetato ha iniziato a essere commercializzato nelle nostre farmacie dal 2 aprile 2012 offrendo una nuova opzione nella contraccezione di emergenza. Da quel momento in poi il farmaco, distribuito sul territorio europeo con il nome di EllaOne® (Ella® negli USA) in formulazioni da 30 mg, si è proposto quale “pillola dei 5 giorni dopo”: con una singola assunzione orale entro e non oltre 120 ore (5 giorni) dal rapporto non protetto, il principio attivo viene rapidamente assorbito – raggiungendo a circa 1 ora un picco di concentrazione plasmatica di 176 ± 89 ng/ml– per poi agire come modulatore selettivo (sia come antagonista che come agonista parziale) del recettore del progesterone, andando a inibire o ritardare l’ovulazione mediante la soppressione dell’ormone luteinizzante. Al di là dei numerosi clinical trial condotti per metterne a confronto l’efficacia contraccettiva con la storica “pillola del giorno dopo” (levonorgestrel da 1,5 mg), ad attirare l’attenzione su EllaOne® sono stati i passaggi legislativi che, nel corso degli anni, ne hanno regolamentato le modalità di vendita in farmacia. Da farmaco dispensabile solo con ricetta non ripetibile (RNR) e con obbligo dell’esecuzione di un test per la gravidanza, la vicenda si è così articolata:

  • erogazione senza prescrizione medica (SOP) per le donne in età maggiore di 18 anni e l’abolizione dell’obbligo del test di gravidanza anche per le minorenni (determina AIFA del 21 aprile 2015)
  • definizione quale “Medicinale non soggetto a prescrizione medica ma non da banco (SOP) per tutti, anche per minorenni” (determina AIFA del 10 ottobre 2020).

Le restrizioni d’uso per le formulazioni da 5 mg

Si parla quindi di una progressiva facilitazione per le donne nell’accedere alla metodica contraccettiva ma si è anche aperta una discussione ponendo a confronto l’alleggerirsi della normativa per l’Ulipristal acetato da 30 mg e, in parallelo, un sempre maggiore controllo con importanti limitazioni d’uso per l’Ulipristal acetato da 5 mg, noto con il nome commerciale di Esmya® e autorizzato dall’EMA nel 2012 per il trattamento dei fibromi uterini (mediante assunzione giornaliera per tre-sei mesi) in considerazione dell’alta espressione di recettori progestinici rispetto alle cellule miometriali normali che permette al farmaco di ridurre le dimensioni di tali formazioni solide benigne, mediante inibizione della proliferazione cellulare e induzione di apoptosi. Tuttavia, a metterne in discussione la sicurezza furono tre casi di gravi lesioni al fegato registrati prima del novembre 2017 e un quarto episodio nel gennaio 2018 di insufficienza epatica con trapianto d’organo, fatti che avevano portato il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) dell’EMA a una revisione di sicurezza (nel corso della quale nessuna nuova paziente era ammessa al trattamento e quelle che già lo assumevano erano sottoposte a monitoraggio della funzionalità epatica). Si è infine giunti a gennaio 2021, quando una Nota Informativa concordata tra le Autorità Regolatorie Europee e AIFA ne limitava l’impiego secondo le seguenti modalità: “Ulipristal acetato 5 mg deve essere ora impiegato solo per il trattamento intermittente dei sintomi da moderati a gravi dei fibromi uterini, nelle donne che non hanno raggiunto la menopausa, e quando l’embolizzazione dei fibromi uterini o il trattamento chirurgico non risultano appropriati, o non abbiano funzionato”.

Ma per l’Ulipristal acetato da 30 mg a che punto siamo?

Il PRAC ha sempre rassicurato su eventuali rischi di danno epatico associati ad EllaOne anche nei rapporti ufficiali su Esmya del 2018 e del 20201 2, ma già dal 2009 il CHMP (Committee Human Medicinal Products) dell’EMA aveva messo in guardia da sue somministrazioni ripetute perché l’UPA mostra un alto rapporto di concentrazione tessuto/plasma, arrivando a un graduale e significativo accumulo nel fegato. A oggi non è stato riportato alcun caso di epato-tossicità dovuto alla somministrazione di una dose singola di EllaOne, tuttavia tale eventualità non la si può neppure escludere in caso di assunzioni ripetute specie in assenza di una supervisione medica nella sua prescrizione. Si viene pertanto a delineare uno scenario in cui il farmacista gioca un ruolo chiave nel registrare potenziali eventi avversi e soprattutto nell’informare la paziente sulle modalità di assunzione, mettendo in evidenza che si tratta di una contraccezione di emergenza e non abituale (dando anche rilievo alla consultazione del foglietto illustrativo), non certo esente da possibili effetti indesiderati (in genere cefalea, nausea, dolore addominale e dismenorrea).

  1. EMA/355940/2018: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/esmya-article-20-procedure-esmya-new-measures-minimise-risk-rare-serious-liver-injuryen.pdf
  2. EMA/455818/2020: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ulipristal-acetate-5mg-medicinal-products-article-31-referral-prac-recommends-revoking-marketingen.pdf

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Daria Scienza
Dopo la laurea in CTF ho iniziato il mio percorso professionale come farmacista territoriale, dividendomi tra il laboratorio di preparazioni galeniche e i consigli al banco, per approdare nell’amministrazione sanitaria in ambito ospedaliero. Le tante e articolate collaborazioni in editoria mi hanno fornito una seconda e ugualmente appagante identità di giornalista.

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