Un esemplificativo dibattito in bilico tra scienza e burocrazia

Tornando indietro di circa una decina di anni, si ripropone all’attenzione di chi opera in prima linea in Farmacia la vicenda della Rifaximina (autorizzata per la prima volta in Italia nel 1985) nelle formulazioni branded ed equivalenti, sollevando questioni che vanno dal diritto alla salute e il contenimento della spesa sanitaria fino alla difesa della proprietà intellettuale e l’effettiva promozione dell’innovazione in campo farmaceutico. Per comprendere gli aspetti giudiziari è prima necessario stilare un identikit chimico e farmacologico della protagonista chiamata in causa, la Rifaximina appunto: derivato sintetico delle rifamicine (una famiglia di antibiotici naturali elaborati dal microrganismo Nocardia mediterrani), mostra una spiccata attività battericida sui Gram-positivi e in parte sui Gram-negativi – inibendone la sintesi proteica mediante legame alla subunità ß della RNA polimerasi batterica – con un assorbimento sistemico trascurabile (inferiore all’1%) e un’azione selettiva sul tratto gastrointestinale, proponendosi così come terapia d’elezione per svariate forme di diarrea (tra cui quella del viaggiatore) e patologie dell’apparato digerente. Più recentemente si è messa in luce la favorevole sinergia di una sua associazione al lattulosio nel trattamento a lungo termine dell’encefalopatia epatica, specie per prevenire le recidive, proprio in virtù di una sua limitata biodisponibilità sistemica Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al; Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy; N Eng J Med 2010;362:1071-81.

A ogni forma il giusto peso: la discriminante del polimorfismo

Già da quanto fin qui esposto non è difficile comprendere in cosa possa consistere la particolare importanza della Rifaximina: l’essere un “poorly absorbed antibiotic”! Questa sua peculiarità è il risultato di un profilo farmacocinetico e farmacodinamico che si ricollega al processo di sintesi e di purificazione in grado di fornire 5 forme cristalline polimorfe (α, β, γ, δ e ε, ciascuna caratterizzata da un diverso contenuto in acqua) piuttosto che una forma amorfa non cristallina, ovvero tutte molecole con differenti proprietà chimico-fisiche (velocità di dissoluzione e solubilità, stabilità e reattività chimica). Le forme α e β si possono considerare praticamente non assorbite mentre le altre, soprattutto il polimorfo γ e ancor più la forma amorfa, vengono significativamente assorbite: le formulazioni branded ricorrono in modo esclusivo alla forma α mentre quelle generiche per ragioni brevettuali (i brevetti relativi alla sintesi e all’utilizzazione farmaceutica dei vari polimorfi di Rifaximina scadono a partire dal 2023) possono contenere solo la forma amorfa o altre forme cristalline, piuttosto che una miscela di polimorfi. Ne deriverebbe un assorbimento sistemico imprevedibile, al punto da dover fare attenzione quando si utilizza un medicinale contenente anche piccole quantità di forma amorfa Blandizzi C, Viscomi GC, Scarpignato C; Impact of crystal polymorphism on the systemic bioavailability of rifaximin, an antibiotic acting locally in the gastrointestinal tract, in healthy volunteers; Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 1–11 perché non si avrebbe la stessa garanzia di sicurezza sia per eventuali effetti indesiderati che per l’insorgenza di resistenze batteriche extra-gastrointestinali. I clinical trial (pre e post marketing) condotti in relazione al farmaco originator sono stati tutti sviluppati facendo riferimento al polimorfo α, pertanto tali risultati non si possono estendere “sic et simpliciter” alle altre formulazioni, se non alla luce di uno specifico studio clinico sulla bioequivalenza terapeutica in grado di certificare l’interscambialità tra le diverse formulazioni di Rifaximina.

La diatriba legale e l’affermazione del valore brevettuale

Ecco allora che si arriva al 10 luglio 2012, data a cui si fa risalire la sentenza (n. 4087/2012 del 10/07/2012) con cui il Consiglio di Stato afferma l’insussistenza di una bioequivalenza tra i generici di Rifaximina e il Normix® commercializzato da Alfa Wassermann (ma ciò si estende anche agli altri farmaci branded contenenti polimorfo α, quali il Rifacol® della Grunenthal Italia S.r.l.), sentenza a cui fa seguito da parte dell’AIFA (con Determina DG V&A N. 993/2012 del 13/07/2012) il ritiro di tali equivalenti dalla lista di trasparenza e l’annullamento dei corrispettivi AIC. In questa occasione, l’AIFA ci tenne comunque a precisare che il ritiro non era da correlarsi a problemi di qualità della Rifaximina e che, almeno fino a quel momento, non erano state riportate reazioni avverse di mancanza di efficacia. Infatti, la decisione definitiva del Consiglio di Stato si fondava sull’assenza di un requisito fondamentale definito dall’art. 10, comma 5 del D.L.vo 219/2006 Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE: il rispetto delle linee guida europee (Guideline on the Investigation of Bioequivalence – EMA) in materia di biodisponibilità e bioequivalenza, a cui il richiedente di un medicinale generico deve scrupolosamente attenersi e a cui l’AIFA stessa deve fare riferimento anche in fase di rilascio dell’AIC con procedura semplificata (come nel caso dei farmaci equivalenti). La cancellazione delle domande multiple per tali medicinali generici a base di Rifaximina, avanzate per il rilascio di AIC in forma abbreviata, ha fatto emergere un altro aspetto da questa vicenda: l’importanza di dare corpo a brevetti effettivamente innovativi, prolungandone eventualmente la durata, e di negare il rilascio di un cluster di brevetti non significativi per evitare il sovrapporsi di terapie prive dello stesso profilo di efficacia/sicurezza.

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Daria Scienza
Dopo la laurea in CTF ho iniziato il mio percorso professionale come farmacista territoriale, dividendomi tra il laboratorio di preparazioni galeniche e i consigli al banco, per approdare nell’amministrazione sanitaria in ambito ospedaliero. Le tante e articolate collaborazioni in editoria mi hanno fornito una seconda e ugualmente appagante identità di giornalista.

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