L’idea di base è quella di costruire, progettare un anticorpo e utilizzarlo, ad esempio, per trasportare un farmaco rispettando al meglio i principi di farmacocinetica e farmacodinamica. È molto interessante comprendere quale sia lo sviluppo di questa categoria di farmaci e come esso sia legato profondamente ai progressi in campo clinico, biochimico e tecnico. Infatti, ancorché procedere nella ricerca e modifica di un principio attivo, per gli anticorpi monoclonali (mAb) si può parlare di bioingegneria farmaceutica.
In prima istanza, ricordiamo che gli anticorpi sono delle immunoglobuline, ovvero delle proteine prodotte dai linfociti B in seguito ad uno stimolo antigienico, cioè in seguito al riconoscimento di un elemento estraneo al l’organismo da parte del sistema immunitario. Per monoclonale, s’intende che gli anticorpi sono identici tra loro perché prodotti da un solo clone, la popolazione cellulare è identica perché derivata da un’unica cellula.
La struttura proteica degli mAb è quella di una proteina quaternaria, quindi quattro catene polipeptidiche:
- Due a basso peso molecolare (light chain)
- Due a peso molecolare maggiore (heavy chain)
La struttura si conserva per larga parte (FC), tranne per l’area terminale di ogni polipeptide che è appunto denominate variabile ed è responsabile del riconoscimento dell’antigene. È specifica per il tipo di applicazione richiesto. Le strutture sono collegate tra loro da ponti disolfuro.
La prima descrizione degli mAb risale al 1975, ma la tecnologia per renderli sicuri è stata sviluppata solo più recentemente. La cosa straordinaria, rispetto alla storia della chimica farmaceutica, è che la struttura viene ingegnerizzata sulla base delle conoscenze biochimiche del bersaglio. Non c’è più quindi la ricerca di una molecola attiva, ma la razionale costruzione del prodotto farmaceutico.
Ripercorrendo le tappe di sviluppo degli mAb, si è passati da strutture derivate da roditori (murini) a proteine ibride (chimeriche o umanizzate) ed infine umane. L’evoluzione è stata guidata dalla necessità di superare un problema di sicurezza dei primi mAb. Si trattava del rischio di immunogenicità derivato dall’utilizzo di proteine non umane e ad altri effetti collaterali.
I costi di produzione di questa classe di farmaci rimane comunque molto alta, questo è un limite notevole per la diffusione del loro utilizzo. Inoltre esistono, in un numero sorprendentemente alto di pazienti, delle remore di carattere emotivo o morale nell’utilizzare dei prodotti che appaiono come derivati da animali o dall’uomo.
Può essere utile al farmacista, la conoscenza della nomenclatura degli mAb. Il prefisso del nome è libero ed affidato alla discrezione del produttore. Il resto del nome rispetta lo schema riportato di seguito. Tutti gli anticorpi monoclonali finiscono con il suffisso -mAb. Il rischio di immunogenicità è sempre più basso man mano che la proteina si avvicina al 100% di origine umana.
Dallo schema, si evince come l’utilizzo degli mAb spazi da attività antivirali, antibatteriche, all’artrite e tumori. Grandi potenzialità quindi.
In terapia antitumorale, il compito principale degli mAb è quello di coadiuvare l’azione chemioterapica. Attraverso diversi meccanismi, sono in grado di rallentare la crescita tumorale e colpire in modo vario le cellule malate. Essi sono approvati per specifiche forme tumorali e quindi rientrano nella strategia di terapia mirata analizzata in questa serie di articoli.
In terapia, sono al momento presenti due tipologie di mAb:
- Anticorpi monoclonali cosiddetti “nudi”, ovvero senza altre molecole collegate. Possono agire legandosi a specifici antigeni sovraespressi dalle cellule tumorali ed attivare il sistema immunitario, richiamando cellule killer contro il tumore. Oppure, possono legarsi a specifici recettori sovraespressi dalla cellulae malate e bloccarne la via di traduzione del segnale (ad esempio impedendone la crescita).
- Coniugati ad un farmaco. In questo caso, possono direzionare e liberare il farmaco selettivamente nella cellula cancerosa.
Concludiamo segnalando alcune criticità degli mAb. Si è già accennato all’insorgenza di forme immunogeniche e agli alti costi di produzione. La grande specificità rende questa terapia soggetta alla facile insorgenza di resistenza, per cui è consigliabile l’uso in combinazione. Un’altro problema è la dimensione degli mAb, specie in relazione alla via di somministrazione. È spesso necessaria l’iniziezione o l’infusione e la dimensione limita anche la penetrazione nella massa tumorale.
