Gli ultimi dieci anni hanno visto la messa in campo, da parte della ricerca farmaceutica, di una strategia del tutto nuova nella terapia oncologica. Si tratta della Terapia Mirata (Targeted Therapy) dei tumori attraverso quattro classi di farmaci:

  • Regolatori dell’espressione genica
  • Inibitori del Proteasoma
  • Inibitori di Chinasi
  • Anticorpi monoclonali

La ricerca insiste su questo filone perché, dal punto di vista farmacologico, presentano dei vantaggi strategici rispetto alla terapia tradizionale; in particolare possono rendere la compliance del paziente più agevole. Il vantaggio principale è nella riduzione degli effetti collaterali. Infatti queste terapie sono trattamenti molto individualizzati, messe in atto soltanto dopo l’analisi istologica del tipo di tumore. Si parla di Targeted Therapy, infatti, perché i farmaci sono approvati per un particolare tipo di cancro. In questo modo i farmaci sono molto più selettivi e concentrano maggiormente la loro azione sulle cellule tumorali rispetto alle sane. Come per tutte le cose, esistono dei limiti che risiedono nello sviluppo di resistenza della cellula tumorale attraverso la mutazione del bersaglio. È per questo motivo che le terapie sono spesso portate con combinazione di farmaci.

In questo articolo commenteremo, in via generale, l’attività degli inibitori delle tirosin e serin/treonin chinasi. Volendo semplificare il concetto di chinasi, potremmo descriverle come enzimi ATP dipendenti, che funzionano da interruttori della cellula. Quando si trovano trans menmbra, tra i loro compiti principali, c’è infatti quello di attivare i meccanismi di trasduzione del segnale, spesso attivando una vera cascata di informazioni biochimiche. In relazione all’attività tumorale, l’azione delle chinasi si traduce in

  • aumento della proliferazione cellulare;
  • arresto dell’apoptosi;
  • angiogenesi.

Appare evidente come sovrespressione o deregolazione di tali enzimi, siano condizioni non fisiologiche estremamente a rischio.

I primi inibitori progettati erano molto specifici nella loro azione, purtroppo la cellula si adattava velocemente e sfruttava altre vie di interazione con l’ambiente locale. I farmaci di nuova concezione sono invece in grado di colpire famiglie di chinasi per cui l’insorgenza di resistenza è diminuita.

Anticorpi monoclonali, inibitori ATP mimetici e oligonucleotidi antisenso (non ci sono ancora oligonucleotidi in terapia) sono tutte classi in grado di modulare e contrastare l’azione delle chinasi. Per comprendere i vantaggi basti dire che gli inibitori ATP mimetici sono delle piccole molecole che possono essere somministrate per via orale, inibiscono le chinasi citoplasmatiche, possono inibire più chinasi.

Imatinib, Sunitinib e Gefitinib sono esempi di farmaci inibitori delle tirosin chinasi. Gefitinib fa parte degli inibitori di tipo I, è una molecola più piccola ed agisce solo sulla chinasi in forma attiva, Imatinib e Sunitinib sono invede inibitori di tipo II sono più ingombranti ed agiscono sulla chinasi anche se essa è inattiva. Entrambi le classi si legano grazie ad un ponte idrogeno con l’enzima inibendone il funzionamento e portando la cellula verso l’apoptosi.

Per gli inibitori di serin/treonin chinasi, sono da menzionare per l’utilità nel cancro del rene e del fegato Temsirolimus ed Everolimus.

Nei prossimi articoli tratteremo degli anticorpi monoclonali e delle loro interessanti applicazioni in terapia.

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